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爱酱幼女视频app地址发布页

http://tangofoxtrot.net   2023-11-29 15:10 来源:爱酱幼女 作者:江湖之远

近日,石药集团发布公告称,该公司申报的1类新药高选择性SOS1抑制剂SYH2038获批临床,拟开发治疗晚期恶性肿瘤。

       近日,石药集团发布公告称,该公司申报的1类新药高选择性 SOS1抑制剂 SYH2038获批临床,拟开发治疗晚期恶性肿瘤。

       根据石药集团公告,SYH2038正是一种高选择性SOS1抑制剂,通过抑制KRAS蛋白与SOS1蛋白相互作用,抑制肿瘤细胞的恶性进程。目前全球尚无同类产品上市。临床前研究显示,该产品对药效靶点选择性高,具有良好的体内外活性和良好的安全性,极具临床开发价值。

SOS1靶点及其抑制剂全球研发情况

       KRAS是人类癌症谱系中最常见的突变基因,全球约有40%-50%的结直肠癌患者、30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性。根据弗若斯特沙利文数据,全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数从2016年的180万人增长至2020年的200.9万人,并预计于2025年增长至227.6万。

       目前,全球范围已有两款KRAS抑制剂获批上市(安进的Sotorasib和Mirati的Adagrasib),然而这两款药物仅能靶向抑制在NSCLC中较为常见的KRAS G12C的突变,对于其他更为常见的突变类型如KRAS G12D和KRAS G12V等,依然无能为力。因此,KRAS靶向药物存在巨大未被满足的临床需求。

全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数

       图片来源:弗若斯特沙利文数据

       在正常细胞中,KRAS蛋白受到以SOS1为代表的鸟苷酸交换因子(GEF),和以NF1为代表的GTP酶激活蛋白(GAP)调控,在激活态(KRAS-GTP)和失活态(KRAS-GDP)中循环往复。然而,KRAS突变打破了这种稳态。突变的KRAS通过降低自身的GTP酶活性,限制NF1对KRAS的调控,让SOS1对KRAS的激活作用占了上风,成为调控KRAS的中心枢纽。

       一旦KRAS的上游信号通路被激活,收到信号的SOS1蛋白会被立即招募到细胞膜上与KRAS-GDP结合并催化KRAS装载GTP,从而形成KRAS-GTP复合物来激活下游多条触发癌细胞增殖的信号通路。而KRAS-GTP复合物又可以和SOS1上的别构点结合,通过正反馈来增强SOS1的活性,激活更多的KRAS。

SOS1调控KRAS示意图

       SOS1调控KRAS示意图

       图片来源:参考来源1

       SOS1 抑制是泛 KRAS 疗法的一种新方法,可以同时靶向多个 KRAS 突变,靶向SOS1 的药物既可以抑制RAS 蛋白的激活,又可以抑制SOS1 蛋白的功能,从而抑制肿瘤细胞的恶性进程。

       另外,由于SOS1 是 RAS 信号通路的上游节点,有研究发现,减少 SOS1 的表达或抑制其活性可降低 KRAS 突变细胞的增殖率及存活率。因此,靶向 SOS1 的抑制剂不仅可用于治疗 KRAS 突变的肿瘤,还可克服 KRAS 抑制剂引发的耐药现象。

       目前还没有一款上市的 SOS1 抑制剂,广阔的市场前景让许多公司和科研团队对这一靶点进行了长期研究。勃林格殷格翰是在该领域进展最快的药企,代表性化合物BI 1701963在2019年就进入临床。Mirati Therapeutics、泽璟制药和石药集团等药企紧随其后,相关产品也已经进入Ⅰ期临床。

进入临床阶段的SOS1抑制剂

       进入临床阶段的SOS1抑制剂

BI 1701963

       BI 1701963是勃林格殷格翰(BI)研发的一款SOS1抑制剂,通过与SOS1结合来抑制KRAS活性。在非临床研究中,BI1701963与MEK抑制剂组合疗法显示出对KRAS信号传导的强大影响。基于双重通路阻断作用以及互补的作用机制,该组合增强了抗肿瘤活性,使KRAS基因突变型肿瘤得以控制。

       2020年8月,BI 1701963在国内获准开展临床,适应症为:局部晚期或转移性结直肠癌伴KRAS突变阳性患者。遗憾的是,该试验中产生的安全性、疗效和PK数据不甚理想,BI最后决定主动终止这项试验。

       目前BI 1701963正在探索与KRAS G12联用的安全性、耐受性、分子效应和临床活性。

 MRTX0902

       MRTX0902是Mirati公司科学家采用基于结构设计发现的一款强力选择性SOS1口服抑制剂,目前处于Ⅰ期临床开发阶段,可能与其他针对 MAPK/RAS 通路的药物(包括Adagrasib)联合使用,让更多KRAS G12C突变体与药物结合,提高治疗效果。同时,MRTX0902也可以成为靶向其它 KRAS 突变驱动癌症的间接手段。临床前研究显示,MRTX0902与Adagrasib联用,在KRAS G12C小鼠模型中显著缩小肿瘤体积。

ZG2001

       ZG2001是泽璟制药开发的一种新型的口服SOS1抑制剂,属于1类新药,主要适应症是用于治疗KRAS突变的肿瘤。ZG2001可特异性地与SOS1的催化区域结合,阻止其与失活状态KRAS-GDP的相互作用并同时阻断SOS1驱动的反馈,减少KRAS-GTP激活状态的形成,从而抑制MAPK信号通路在KRAS突变依赖性癌症中的作用,发挥抗肿瘤作用。

       ZG2001可以高选择性地抑制SOS1,阻断多种KRAS突变体的活性,从而具有治疗多种KRAS突变实体瘤的可能性。ZG2001在体内外实验中均展现出良好的抗肿瘤作用,且与KRAS G12C、MEK等抑制剂类药物联合具有显著协同增效抗肿瘤作用。

 结语

       目前进入临床阶段的SOS1 抑制剂寥寥无几,即使是首 个进入临床的 BI-1701963,其公开披露数据也不多,疗效和潜在毒性尚不明确,继续寻找高靶向性、低毒性的 SOS1 抑制剂是该类药物后续研究的重点。此外,基于 RTK/RAS/MAPK 通路复杂的调控机制,临床中单独使用 SOS1 抑制剂 可能很难有效控制肿瘤的生长,探索联合用药的抗肿瘤效果也是未来研究的重要方向之一。

参考来源

       1. Kessler D, Gerlach D, Kraut N, McConnell DB. Targeting Son of Sevenless 1: The pacemaker of KRAS [published online ahead of print, 2021 Apr 10]. Curr Opin Chem Biol. 2021;62:109-118.

       2. Tidyman W E, Rauen K A. Pathogenetics of the RASopathies[J]. Hum Mol Genet, 2016, 25(R2): R123-R132.

       3. Baltanás F C, Zarich N, Rojas-Caba?eros J M, et al. SOS GEFs in health and disease[J]. Biochim Biophys Acta Rev Cancer, 2020, 1874(2): 188445.

       4. Koga T, Suda K, Fujino T, et al. KRAS secondary mutations that confer acquired resistance to KRAS G12C inhibitors, sotorasib and adagrasib, and overcoming strategies: insights from in vitro experiments[J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(8): 1321-1332.

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